قد تخدع الزهايمر الدماغ لمسح ذكرياته الخاصة

الأمر الذي لا يزال غامضًا إلى حد بعيد هو كيفية بدء هذا التدمير. إذ يركز إحدى التفسيرات الرئيسية على بروتين الأميلويد بيتا، الذي يمكن أن يتراكم في الدماغ ويؤذي الخلايا العصبية. لكن العلماء ربطوا أيضًا مرض الزهايمر بعوامل عديدة أخرى، بما في ذلك بروتينات التاو، الليزوسومات، الالتهاب المزمن، الخلايا المناعية المسماة الميكروجليا، وعمليات حيوية إضافية.

رابط محتمل بين نظريتين رئيسيتين

يعتقد الباحثون الآن أنهم ربما وجدوا طريقة لربط اثنين من أبرز الأفكار حول كيفية تطور مرض الزهايمر. في دراسة نشرت في مجلة الأكاديمية الوطنية للعلوم، يقول العلماء إنهم وجدوا أدلة جديدة على أن بروتين الأميلويد بيتا والالتهاب قد يعملان من خلال نفس الممر الجزيئي. يبدو أن كل منهما يتحد على مستقبل محدد يُشير إلى الخلايا العصبية متى يجب إزالة المزامير، نقاط الاتصال التي تسمح للخلايا العصبية بالتواصل.

قاد البحث أفيليت الناشط في معهد علوم الأعصاب ووُكّيل أسرة سابروفوست كارلا شاتز، بالإضافة إلى المؤلف الأول باربرا بروت، عالمة بحوث في مختبر شاتز. تلقى العمل دعمًا جزئيًا من جائزة الحافز من مبادرة الفارس لمرونة الدماغ، برنامج متخصص في إعادة النظر في الأساسيات البيولوجية لأمراض الاعتلال العصبي مثل مرض الزهايمر.

دور مستقبل إزالة المزايير

تعتمد إحدى المكونات الرئيسية للدراسة على أعمال سابقة متعلقة بمستقبل معروف بالاسم LilrB2. درست شاتز هذه الجزيئة لسنوات. في عام 2006، اكتشفت هي وزملاؤها أن النسخة الفأرية من LilrB2 تلعب دورًا أساسيًا في إزالة المزامير، عملية طبيعية خلال تطور الدماغ والتعلم في الكبار.

ربطت الاكتشافات اللاحقة هذا المستقبل نفسه بمرض الزهايمر. في عام 2013، أظهر فريق شاتز أن بروتين الأميلويد بيتا يمكن أن يرتبط بـ LilrB2. عند حدوث ذلك، يتم تحفيز الخلايا العصبية لإزالة المزامير. ومن المهم لفحوصات أيضًا أن إزالة المستقبل وراثيًا حمت الفئران من فقدان الذاكرة في نموذج مرض الزهايمر.

الالتهاب وسلسلة الإكمال

خط البحث الثاني الرئيسي استكشف عملية مناعية تُعرف باسم سلسلة الإكمال. في الظروف الصحية، يطلق هذا النظام جزيئات تساعد الجسم على القضاء على الفيروسات والبكتيريا والخلايا التالفة.

ومع ذلك، الالتهاب هو عامل خطر جيد معروف لمرض الزهايمر. أرتبطت الدراسات الحديثة بشكل متزايد بسلسلة الإكمال بالإزالة المفرطة للمزمير وبالاضطرابات العصبية. هذه الاكتشافات دفعت شاتز إلى التساؤل عما إذا كانت الجزيئات المشاركة في الالتهاب قد تتفاعل مع LilrB2 بنفس الطريقة التي يفعل فيها بروتين الأميلويد بيتا.

اختبار فرضية جديدة

لاستكشاف هذا الاحتمال، قام فريق البحث بفحص جزيئات سلسلة الإكمال لرؤية ما إذا كانت أي منها يمكن أن ترتبط بمستقبل LilrB2. كان هناك جزيء وحيد يناسب المقاييس. ربطت جزيء البروتين C4d بقوة كافية لرفع احتمالية أن يساهم مباشرة في فقدان المزامير.

ثم اختبر الباحثون هذه الفكرة في الحيوانات الحية. قاموا بحقن C4d في أدمغة فئران صحية لمشاهدة التأثيرات. “إذا “، قالت شاتز، “قام بتقشير المزامير عن الخلايا العصبية” – مفاجأة كبيرة لمركب اعتقد الباحثون سابقًا أنه لا يوجد لديه وظيفة على الإطلاق.

مسار مشترك لفقدان الذاكرة

مجتمعة، تشير الاكتشافات إلى أن كل من بروتين الأميلويد بيتا والالتهاب قد يدفعان إلى فقدان المزامير من خلال نفس الآلية البيولوجية. وهذا يثير احتمال أن يحتاج العلماء إلى إعادة التفكير في كيفية تسبب مرض الزهايمر في ضياع الذاكرة.

“هناك مجموعة كاملة من الجزيئات والمسارات التي تؤدي من الالتهاب إلى فقدان المزامير التي قد لم تحصل على الاهتمام الذي تستحقه”، والتى هي أستاذة في كلية العلوم الإنسانية وعلم الأعصاب في كلية الطب.

الخلايا العصبية كمشاركين فعالين

تتحدى النتائج أيضًا افتراضًا شائعًا بين الباحثين في مجال الزهايمر. فقد اعتقد العديد من العلماء أن الخلايا الغليائية، خلايا الدماغ المناعية، هي المسؤولة أساسًا عن إزالة المزامير في المرض. تقترح هذه الدراسة أن الخلايا العصبية نفسها تلعب دورًا أكثر مباشرة.

“الخلايا العصبية ليست مشاهدين بريئين”، قالت شاتز. “إنها مشاركون فعالون”.

التداعيات على علاج الزهايمر

يمكن أن تكون هذه الرؤية للأمر آثار مهمة على العلاجات المستقبلية. حاليًا، تهدف العلاجات الموافق عليها من قبل إدارة الغذاء والدواء لكسر بلاك الأميلويد في الدماغ. وفقًا لشاتز، لقد أحدثت تلك الأدوية فوائد محدودة ومخاطر كبيرة.

“لم يعمل تفكيك بلاك الأميلويد بشكل جيد حتى الآن، وهناك العديد من الآثار الجانبية”، مثل الصداع ونزيف المخ، قالت شاتز. “وحتى لو عملت بشكل جيد، فأنت ستحل جزءًا فقط من المشكلة”.

يمكن أن يكون النهج الأكثر فاعلية هو استهداف مستقبلات مثل LilrB2 التي تتحكم مباشرة في إزالة المزامير. وفقًا لشاتز، قد يكون من الممكن حماية المزامير والحفاظ على الذاكرة نفسها.

مؤلفي الدراسة وتمويلها

كتبت الدراسة بواسطة باربرا بروت، آرام رايسي، مونيك مينديس، كارولين بكوس، جولي هوانغ، وكارلا شاتز من قسم البيولوجيا بجامعة ستانفورد، وقسم علم الأعصاب في كلية الطب بجامعة ستانفورد، وBio-X؛ كريستينا ميتشيفا من قسم الفسيولوجيا الجزيئية والخلوية في ستانفورد؛ ويوست فيلميتر من معهد كاليفورنيا للتكنولوجيا.

حصل الدعم المالي من المعهد الوطني للصحة (1R01AG065206 و 1R01EY02858)، مؤسسة عائلة ساب، مؤسسة تشامباليماو، مؤسسة هارولد وليلى ماثيرز الخيرية، مؤسسة روث كي برود للبحوث الطبية، ومبادرة فيل وبنيت نايت لمرونة الدماغ في معهد علوم الأعصاب Wu Tsai جامعة ستانفورد. وتم توفير عينات أنسجة مرض الزهايمر البشرية من خزانة الدماغ لأمراض الاعتلال العصبي في جامعة كاليفورنيا بسان فرانسيسكو، التي تتلقى تمويلًا من المعهد الوطني للصحة (P01AG019724 و P50AG023501)، والتحالف من أجل بحوث اعتلال الجبهة الصدغية، وتحالف التاو.